——東北醫(yī)藥行業(yè)周報(bào)

GLP-1 受體廣泛分布磁椒，GLP-1RA 全球巨頭產(chǎn)品商業(yè)化放量哼转，多適應(yīng)癥賽道研發(fā)齊發(fā)力涎劈。GLP-1 受體靶點(diǎn)分布廣泛士宏，表達(dá)于多種組織器官锉潜。GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）作為新型降糖藥物洪业，能夠有效保護(hù)心血管和腎臟撼遵，同時(shí)有助于患者減輕體重，具有明顯臨床優(yōu)效性峭桅。國(guó)內(nèi) GLP-1 市場(chǎng)起步較晚甜杰，近年高速增長(zhǎng)，有明確治療作用的重磅產(chǎn)品或?qū)⒂瓉?lái)商業(yè)化放量检柬。GLP-1 受體激動(dòng)劑應(yīng)用前景比較廣闊献联，國(guó)內(nèi)多家企業(yè)布局。

市場(chǎng)“內(nèi)生”：傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域糖尿病何址、肥胖治療需求增長(zhǎng)里逆。全球范圍內(nèi) II型糖尿病的患病率呈上升趨勢(shì)，世界糖尿病患者總數(shù)伴隨增加用爪。2021 年全球成年糖尿病患者人數(shù)達(dá)到 5.37 億原押，中國(guó)患者 1.4 億人。據(jù) IDF 預(yù)測(cè)偎血，2030 年糖尿病人數(shù)將增至 6.42 億诸衔，2045 年增至 7.82 億。國(guó)內(nèi)糖尿病診療市場(chǎng)形成以傳統(tǒng)藥物為主的治療體系颇玷，心血管安全性藥物地位顯著上升笨农。

GLP-1 治療肥胖癥前景可觀就缆。全球肥胖人數(shù)不斷增加，肥胖癥患病人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)谒亦。2021 年中國(guó)體重管理市場(chǎng)規(guī)模達(dá) 30 億元资担，預(yù)計(jì) 2025 年中國(guó)體重管理市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到 96 億元。GLP-1 被開(kāi)發(fā)為減肥藥黃金靶點(diǎn)炬费，在減重臨床研究中顯示出了更好的安全性踱孕，GLP-1RA 減肥適應(yīng)癥市場(chǎng)明顯增長(zhǎng)。GLP-1R 藥物迭代優(yōu)化艾蜓，多款 GLP-1A 受體激動(dòng)劑處于臨床在研階段将窗。

市場(chǎng)“外延”：高景氣賽道 NASH、老年癡呆零反、心衰靶點(diǎn)潛力明顯泻畏。國(guó)內(nèi)企業(yè)積極布局 NASH，石藥集團(tuán)與天境生物達(dá)成合作迫讨，正在開(kāi)展TG103 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)蔚抖。國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)積極布局 GLP-1 的 AD 適應(yīng)癥，諾和諾德正推進(jìn)Ⅲ期試驗(yàn)垦祭，國(guó)內(nèi)企業(yè)已進(jìn)展到臨床Ⅱ期孔尸。GLP-1RA可通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抗炎籍胯、保護(hù)內(nèi)皮功能等機(jī)制竟闪，改善 CMVD，GLP-1 是心血管疾病臨床治療的潛在靶點(diǎn)杖狼。

上市藥企 GLP-1 布局潛力管線炼蛤。恒瑞醫(yī)藥布局多款 GLP-1R 產(chǎn)品，其中 3 款產(chǎn)品已進(jìn)入臨床階段蝶涩，諾利糖肽機(jī)制獨(dú)特實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效理朋。信達(dá)生物GLP-1R 產(chǎn)品Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)亮眼，Ⅲ期臨床積極推進(jìn)绿聘。華東醫(yī)藥 GLP-1布局三款產(chǎn)品嗽上，利拉魯肽注射液即將上市。

風(fēng)險(xiǎn)提示：

研發(fā)不及預(yù)期熄攘、銷售不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)兽愤、

目錄

報(bào)告正文

1.1. GLP-1：腸道細(xì)胞分泌的多功能多肽

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞合成和分泌的天然多肽降糖激素挪圾，由胰高血糖素原基因編碼合成浅萧。GLP-1 具有多重生理功能，除降低血糖外哲思，還有減少肝糖輸出版挣、延緩胃排空蔓酣、減弱食物成癮性、減弱腸道炎癥反應(yīng)等諸多效應(yīng)婆裹。GLP-1 具有局限性敦璧，半衰期僅為1-2 min，分泌到血液循環(huán)后易被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解纫脚。藥物研發(fā)人員對(duì) GLP-1 結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，開(kāi)發(fā)了一系列 GLP-1 受體激動(dòng)劑眶逐，可以發(fā)揮天然 GLP-1 相同的生物學(xué)作用况颈，避免快速被降解失去活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間洗吉。

目前基于 GLP-1 治療糖尿病的藥物研究主要集中在二肽基肽酶 4 抑制劑（dipeptidyldipeptidase-4 inhibitor勾奇，DPP-4）、GLP-1 受體激動(dòng)劑蔼魁、GLP-1 類似物三個(gè)方面摆野。目前已經(jīng)用于臨床的抑制劑 DDP-4 抑制劑有西他列汀、維達(dá)列汀凛驮、沙格列汀等臨床上與二甲雙胍裆站、辛伐他汀相結(jié)合的聯(lián)合藥品。GLP-1 受體激動(dòng)劑和類似物主要有艾塞那肽黔夭、阿必魯肽宏胯、利拉魯肽等。

1.1.1. GLP-1 受體廣泛分布本姥，具備調(diào)控多適應(yīng)癥潛力

GLP-1 受體（GLP-1Receptor肩袍，GLP-1R）屬于 7 次跨膜的 G 蛋白偶聯(lián)受體 B 家族（分泌素家族）中的胰高血糖素受體亞家族的一種，靶點(diǎn)分布廣泛婚惫，表達(dá)于胰腺及胰腺外組織氛赐，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管先舷、胃腸道艰管、肺、腎臟蒋川、甲狀腺蛙婴、皮膚、淋巴細(xì)胞秤暮、間充質(zhì)干細(xì)胞等钢谍。前期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，GLP-1R 高表達(dá)于在胰腺組織正常胰島 β細(xì)胞中歧织，GLP-1 與其結(jié)合可促進(jìn)胰島素的合成與分泌亏的，同時(shí)也刺激 β 細(xì)胞增殖咖杉，抑制其凋亡。目前胆中，學(xué)術(shù)界就胰島 α 細(xì)胞及 δ 細(xì)胞是否存在 GLP-1R 表達(dá)尚存有爭(zhēng)議句担。

1.1.2. 解決 GLP-1 半衰期短問(wèn)題，GLP-1RA 已應(yīng)用于糖尿病治療等高需求市場(chǎng)

輔助機(jī)體抑血糖物質(zhì)開(kāi)源節(jié)流橡收，安全性更優(yōu)的糖尿病治療備選項(xiàng)青蝗。天然人 GLP-1 半衰期短，若要發(fā)揮持久的降糖作用配评，需持續(xù)輸注世蕴。GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）是一類新型降糖藥物，其主要作用機(jī)理為葡萄糖濃度依賴性刺激 β 細(xì)胞分泌胰島素再拴，抑制 α 細(xì)胞分泌胰高糖素進(jìn)而發(fā)揮降糖作用塘丝。

據(jù) 2020 版《中國(guó) II 型糖尿病防治指南》，推薦合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾驳狻（ASCVD）或心血管風(fēng)險(xiǎn)高危的 II 型糖尿病患者澜沟，不論其糖化血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)，只要沒(méi)有禁忌證都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上應(yīng)用 GLP-1RA峡谊。當(dāng)前糖尿病治療模式從血糖控制轉(zhuǎn)變?yōu)榻堤羌骖櫆p少糖尿病并發(fā)癥茫虽，GLP-1RA 能夠使心血管、腎臟獲益既们，同時(shí)減輕患者體重席噩，具有臨床優(yōu)效性。

GLP-1RA 適用于單用口服降糖藥或者注射基礎(chǔ)胰島素贤壁，血糖仍控制不佳的成人 II 型糖尿病患者悼枢。GLP-1RA 與胰島素當(dāng)前都以針劑劑型為主，但兩者降糖機(jī)理不同脾拆。GLP-1RA 不適用于胰島功能完全喪失的糖尿病患者（如Ⅰ型糖尿猜鳌）、胰島功能嚴(yán)重衰竭的 II 型糖尿病患者和糖尿病酮癥酸中毒的治療名船，而胰島素可用于各類糖尿病患者的降糖治療绰上。臨床上根據(jù)患者分型可酌情采取“GLP-1RA+胰島素”聯(lián)用方式治療，并適當(dāng)減少胰島素用量返乏。

1.2. GLP-1RA：“內(nèi)生+外延”市場(chǎng)空間廣闊框抽，多適應(yīng)癥賽道研發(fā)齊發(fā)力

國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)布局 GLP-1 受體激動(dòng)劑。2005 年香诽，首款 GLP-1RA 艾塞那肽上市绵扇。此后，F(xiàn)DA 接連批準(zhǔn)了數(shù)種 GLP-1RA。截至現(xiàn)在仓煌，全球已上市 11 種 GLP-1RA烧已。根據(jù)動(dòng)物源性和人源性對(duì)已上市產(chǎn)品進(jìn)行劃分，動(dòng)物源性的如艾塞那肽熔徊，與人的 GLP-1 只有 53%的同源性烘牌。人源性 GLP-1RA 主要有利拉魯肽，司美格魯肽朽晓，度拉糖肽和

阿必魯肽等撮点。

GLP-1 受體激動(dòng)劑應(yīng)用前景廣闊，具有較大發(fā)展?jié)摿Α?/strong>根據(jù)國(guó)內(nèi)外糖尿病治療相關(guān)臨床指南方仿，GLP-1RA 藥物在合并心血管疾病或心血管高風(fēng)險(xiǎn)的 II 型糖尿病患者的治療過(guò)程中占據(jù)比較重要的地位固棚。GLP-1 受體激動(dòng)劑具有控制食欲、減肥和心血管

獲益等多項(xiàng)生理功能兼丰，在降重、防治阿爾茨海默癥唆缴、非酒精性脂肪肝鳍征、降壓、改善血脂等領(lǐng)域也有臨床或臨床前階段數(shù)據(jù)支持面徽。

中國(guó) GLP-1 市場(chǎng)高速增長(zhǎng)艳丛，有明確治療作用的重磅產(chǎn)品或?qū)⒂瓉?lái)商業(yè)化放量。國(guó)內(nèi)GLP-1 市場(chǎng)起步較晚趟紊，由于相關(guān)藥物治療費(fèi)用較高氮双，GLP-1 行業(yè)還處于產(chǎn)品研發(fā)期。2021 年 GLP-1 受體激動(dòng)劑僅占中國(guó)糖尿病市場(chǎng)總額的 2.6%霎匈，2022 年戴差，GLP-1 市場(chǎng)規(guī)模首次超過(guò)胰島素，成為糖尿病市場(chǎng)的最大驅(qū)動(dòng)力铛嘱。統(tǒng)計(jì)中 9%的糖尿病患者使用 GLP-1暖释，貢獻(xiàn)了 31%的市場(chǎng)銷售收入。

據(jù)諾和諾德統(tǒng)計(jì)波烘，使用頻率一周一次的司美格魯肽在摔、度拉糖肽等產(chǎn)品登陸中國(guó)市場(chǎng)后，國(guó)內(nèi) GLP-1 的市場(chǎng)迎來(lái)明顯增長(zhǎng)亥矿，2022 年全年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)達(dá)到 132.5%唤吐。據(jù) Frost& Sullivan 報(bào)告，預(yù)計(jì) 2030 年中國(guó) GLP-1 市場(chǎng)規(guī)南欠桑可達(dá) 515億元诫幼，未來(lái)市場(chǎng)空間廣闊。國(guó)內(nèi)在研產(chǎn)品管線豐富，隨著國(guó)產(chǎn)仿制藥及創(chuàng)新產(chǎn)品上市针蜀，GLP-1 市場(chǎng)仍存在較大上升空間页更。

1.2.1. 他山之石：兩架馬車并駕齊驅(qū)，GLP-1 產(chǎn)品迎商業(yè)化放量

諾和諾德收入增速大幅提升捷仓，毛利率及凈利率持續(xù)穩(wěn)定锹嫌。諾和諾德 2022 年實(shí)現(xiàn)收入 1769.54 億丹麥克朗，同比增長(zhǎng) 25.7%图云。其中惯悠，糖尿病和肥胖護(hù)理產(chǎn)品收入占比88.4%，尤其是 GLP-1 類藥物收入占比高達(dá) 47.1%竣况；罕見(jiàn)病產(chǎn)品收入占比 11.6%克婶。2022 年實(shí)現(xiàn)毛利潤(rùn) 1485.06 億丹麥克朗，近幾年毛利率持續(xù)穩(wěn)定保持在 83%丹泉。2022年實(shí)現(xiàn)凈利潤(rùn) 555.25 億丹麥克朗情萤，同比 2021 年的 477.47 億丹麥克朗，增長(zhǎng) 16.3%摹恨；近五年凈利率超過(guò) 30%筋岛。

GLP-1 類產(chǎn)品收入占比持續(xù)攀升，超過(guò)胰島素類藥物占比晒哄。諾和諾德 2022 年 GLP-1 類產(chǎn)品 2022 年收入為 833.71 億丹麥克朗睁宰，相較于 2021 年的 535.97 億丹麥克朗，收入增速高達(dá) 55.6%寝凌。GLP-1 類產(chǎn)品收入占比從 2018 年的 23.4%上升至 2022 年的47.1%柒傻，成為諾和諾德收入的中流砥柱。胰島素類藥物 2021 年實(shí)現(xiàn)收入 560.06 億丹麥克朗央颈，2022 年降至 529.52 億丹麥克朗藻清，收入占比也從 39.8%下降至 29.9%。2022年 GLP-1 類產(chǎn)品的放量帶來(lái)了整體營(yíng)業(yè)收入的大幅增長(zhǎng)械耙。

研發(fā)費(fèi)用投入逐年增加拄抄，費(fèi)用率保持平穩(wěn)。據(jù)諾和諾德 2022 年財(cái)報(bào)披露扎输，糖尿病及肥胖癥的研發(fā)投入主要集中在 GLP-1 類產(chǎn)品上徽探，主要采用基于先進(jìn)的蛋白質(zhì)化學(xué)和蛋白質(zhì)工程的生物技術(shù)方法。罕見(jiàn)病產(chǎn)品的研發(fā)費(fèi)用率也在逐年提高准击，仍專注于血友病及其他罕見(jiàn)的血液疾病和人類生長(zhǎng)激素的研發(fā)封豆。對(duì)其他新領(lǐng)域也有所涉獵，助力多種適應(yīng)癥的研發(fā)胸立，如 NASH恢憋、阿爾茲海默癥、慢性腎病。同時(shí)在研究中進(jìn)一步利用新的細(xì)胞治療鄙荚、RNAi 治療研究技術(shù)平臺(tái)莫辨。

禮來(lái)制藥凈利率增速由負(fù)轉(zhuǎn)正，成本下行毅访。2022 年禮來(lái)制藥實(shí)現(xiàn)收入 285.41 億美元沮榜，成本由 2021 年的 73.13 億美元下降至 2022 年的 66.3 億美元，下降幅度明顯喻粹。2022 年實(shí)現(xiàn)凈利潤(rùn) 62.45 億元蟆融，凈利潤(rùn)增速?gòu)?2020 年、2021 年的-25.5%守呜、-9.9%由負(fù)轉(zhuǎn)正型酥，2022年凈利潤(rùn)增速達(dá)到11.9%，業(yè)務(wù)發(fā)展良好查乒。其用于治療糖尿病的Trulicity弥喉、Humalog、Jardiance玛迄、Humulin由境、Basaglar、Mounjaro 藥物占據(jù)收入的比例為 48.5%憔晒，其中 GLP-1 類藥物占比達(dá) 27.8%藻肄。GLP-1 類藥物仍是禮來(lái)制藥市場(chǎng)在糖尿病市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的亮點(diǎn)硝迁。

禮來(lái)制藥 Tirzepatide 肥胖適應(yīng)癥達(dá)Ⅲ期臨床終點(diǎn)高降。Tirzepatide（替爾泊肽）是一款GLP-1R/GIPR 雙重激動(dòng)劑，于 2022 年 5 月首次獲 FDA 批準(zhǔn)上市锁龙，用于治療Ⅱ型糖尿病殷淮，并獲得肥胖癥快速通道資格。2023 年 2 月 6 日腺拗，禮來(lái)宣布中國(guó)Ⅲ期SURMOUNT-CN 研究達(dá)主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)两靖，取得積極結(jié)果，預(yù)計(jì) 2023年禮來(lái) GLP-1RA 產(chǎn)品體系將在 GLP-1 市場(chǎng)進(jìn)入商業(yè)化放量階段困碰。

1.2.2. 市場(chǎng)“內(nèi)生”：傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域糖尿病耍俱、肥胖治療需求增長(zhǎng)

1.2.2.1. 生活方式改變，全球糖尿病診療市場(chǎng)擴(kuò)容

糖尿病是因胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足和（或）胰島素利用障礙引起的碳水化合物西龟、蛋白質(zhì)馒脏、脂肪代謝紊亂性疾病，以高血糖為主要標(biāo)志镣学。據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)歌淹，全球范圍內(nèi) II 型糖尿病的患病率呈上升趨勢(shì)，世界糖尿病患者總數(shù)伴隨上升。據(jù) WHO 報(bào)告枝秤，2021 年全球共 79 億人醋拧，其中糖尿病發(fā)病人數(shù)為 5.37 億，占據(jù)全球總?cè)藬?shù)的 6.8%淀弹，糖尿病患者基數(shù)龐大丹壕。據(jù) 2021 年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）《糖尿病地圖集第 10 版》數(shù)據(jù)顯示，2021 年全球成年糖尿病患者人數(shù)達(dá)到 5.37 億垦页，相較于 2019 年糖尿病患者增加了 7400 萬(wàn)雀费，增幅達(dá) 16%，突顯出全球糖尿病患病率的快速增長(zhǎng)痊焊。據(jù) IDF 預(yù)測(cè)盏袄，2030 年糖尿病人數(shù)將增至 6.42 億，2045 年增至 7.82 億薄啥，患者人數(shù)增長(zhǎng)率達(dá)

21.8%面哼。

中國(guó)糖尿病治療市場(chǎng)空間較大配昼，用藥種類更為多樣化。據(jù) IDF 數(shù)據(jù)披露，中國(guó)糖尿病患者人數(shù)從 2011 年的 9004 萬(wàn)人上升至 2021 年的 1.4 億人叁垫，其中 II 型糖尿病患者占比 90%以上。據(jù) IDF 預(yù)測(cè)辫慎，2045 年我國(guó)糖尿病患病人數(shù)將上升至 1.74 億人笋据。隨著生活水平逐步提升，糖尿病患病率明顯提升杉藐。2021 年枯橱，全球糖尿病患者（20-79歲）患病率為 9.8%，中國(guó)患病率達(dá) 10.6%攒置，高于全球平均水平粹岁。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2016 年全球糖尿病市場(chǎng)規(guī)模 688 億美元尖坦，2022 年將達(dá)到 1240 億美元骂领。國(guó)內(nèi)糖尿病患者基數(shù)較大，市場(chǎng)規(guī)模從 2016 年的 470 億元上升至 2021 年的 746 億元装屈，五年期增速達(dá) 58.7%怒晕。糖尿病藥物市場(chǎng)將增至 2028 年的人民幣 173 億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為 11.8%路学。

國(guó)內(nèi)糖尿病診療市場(chǎng)形成以傳統(tǒng)藥物為主的治療體系嚼吞。2020 年國(guó)內(nèi)糖尿病用藥市場(chǎng)第一品類為胰島素及其類似物，占比高達(dá) 45.1%辆它，其次為雙胍類誊薄，占比 13.2%履恩；α-糖苷酶抑制劑類，占比 12.1%呢蔫，主流三大品類市場(chǎng)占比之和超過(guò) 70%切心。2022 年國(guó)外DPP-4 抑制劑、SGLT-2 抑制劑以及 GLP-1 受體激動(dòng)劑三大類新型藥物占比 44.4%片吊。

糖尿病類市場(chǎng)用藥绽昏，心血管安全性藥物地位顯著上升。糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)理目前尚未得到完全認(rèn)識(shí)俏脊，目前全球共研發(fā)了 9 類糖尿病治療藥物全谤。國(guó)內(nèi)糖尿病化藥醫(yī)藥市場(chǎng)主要分為胰島素與其同系物、非胰島素類降糖藥爷贫，兩者幾乎占據(jù)了全部市場(chǎng)认然。在醫(yī)院市場(chǎng)，DPP-4惯篇、SGLT-2 和 GLP-1 占比分別為 19.34%反俱、14.88%和 12.42%，占據(jù)了糖尿病藥物市場(chǎng)的前三辱囤，其他傳統(tǒng)口服藥占比約為 53.36%炸一。在我國(guó)藥店零售市場(chǎng)，DPP-4牢介、GLP-1 和 SGLT-2 占比不大校槐，但是呈現(xiàn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。從中國(guó)糖尿病防治指南（2020 版）來(lái)看泳厌，二甲雙胍是治療糖尿病的基石藥物另焕，聯(lián)合用藥已成為重要治療手段，尤其是對(duì)于有心血管受益的 GLP-1 受體激動(dòng)劑和 SGLT-2 抑制劑等藥物的用藥地位有所提升晚沙。

糖尿病類市場(chǎng)用藥橙挽，心血管安全性藥物地位顯著上升辙恨。糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)理目前尚未得到完全認(rèn)識(shí)喝赎，目前全球共研發(fā)了 9 類糖尿病治療藥物。國(guó)內(nèi)糖尿病化藥醫(yī)藥市場(chǎng)主要分為胰島素與其同系物赡模、非胰島素類降糖藥田炭，兩者幾乎占據(jù)了全部市場(chǎng)。在醫(yī)院市場(chǎng)漓柑，DPP-4教硫、SGLT-2 和 GLP-1 占比分別為 19.34%、14.88%和 12.42%辆布，占據(jù)了糖尿病藥物市場(chǎng)的前三瞬矩，其他傳統(tǒng)口服藥占比約為 53.36%茶鉴。在我國(guó)藥店零售市場(chǎng)，DPP-4景用、GLP-1 和 SGLT-2 占比不大涵叮，但是呈現(xiàn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。從中國(guó)糖尿病防治指南（2020 版）來(lái)看伞插，二甲雙胍是治療糖尿病的基石藥物割粮，聯(lián)合用藥已成為重要治療手段，尤其是對(duì)于有心血管受益的 GLP-1 受體激動(dòng)劑和 SGLT-2 抑制劑等藥物的用藥地位有所提升媚污。

1.2.2.2. GLP-1 治療肥胖癥前景可觀

全球肥胖人數(shù)不斷增加舀瓢，減重需求更加凸顯。肥胖是一種多因素引起的代謝障礙疾病皿掂，與多種慢性非傳染性疾病相關(guān)瓣车，被世界衛(wèi)生組織列為導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)的六大危險(xiǎn)因素之一。肥胖癥是指體內(nèi)貯積的脂肪量超過(guò)理想體重 20%以上般供，其發(fā)生機(jī)制是因為能量攝入超過(guò)能量消耗挤胃，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪過(guò)度蓄積和體重超常。國(guó)際通用診斷肥胖標(biāo)準(zhǔn)是體質(zhì)指數(shù)（BMI）纠徘，各國(guó)肥胖范圍有所不同君博。在中國(guó)，BMI 大于等于 28 為肥胖暴雕。

肥胖癥患病人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)慧贩，治療市場(chǎng)空間廣闊。Frost & Sullivan 數(shù)據(jù)顯示豫鞭，2022 年中國(guó)肥胖癥人數(shù)為 2.4 億抡悼，較 2021 年增加了 0.1 億人，預(yù)計(jì)到 2025 年人數(shù)將達(dá)到2.7 億鬓预。2020 年全球肥胖癥患病人數(shù)達(dá) 12.11 億人篮烈，中國(guó)占比達(dá)到 18.2%，是世界上肥胖人數(shù)最多的國(guó)家购岗。肥胖威脅著人體健康汰聋，同時(shí)也是 II 型糖尿病、高血壓喊积、高血脂烹困、脂肪肝、多囊卵巢綜合癥及心腦血管疾病等多種慢性疾病的潛在誘因乾吻。肥胖人群逐年增加髓梅，龐大的受眾群體將帶來(lái)廣闊的市場(chǎng)空間。

肥胖人群減肥意愿不斷提升绎签，體重管理市場(chǎng)潛力大枯饿。目前針對(duì)肥胖的治療手段存在療效性不足與用藥便利性低等問(wèn)題酝锅，臨床需求尚未被滿足。藥物治療是肥胖治療的重要手段之一奢方。相比于單純的生活方式干預(yù)屈张，通過(guò)減肥藥物控制體重療效更確切；

相比于手術(shù)治療袱巨，采用藥物治療無(wú)手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)讽益，副作用較少，患者接受度高遥喘。據(jù) Frost & Sullivan 數(shù)據(jù)顯示泞叉，2021 年中國(guó)體重管理市場(chǎng)規(guī)模達(dá) 30 億元，較 2020 年增加了 11 億元纯殖，同比增長(zhǎng) 57.89%嫡决，隨著國(guó)民對(duì)體重健康管理意識(shí)的提高，體重管理需求將進(jìn)一步增長(zhǎng)动荚，預(yù)計(jì) 2025 年中國(guó)體重管理市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到 96 億元坷疙。

截止目前，F(xiàn)DA 共批準(zhǔn)了 5 款藥物用于治療超重和肥胖悉通，分別為奧利司他（Xenical涕肪，Alli）、芬特明托吡酯（Qsymia）滤填、納曲酮安非他酮（Contrave）锌烫、利拉魯肽（Saxenda）和司美格魯肽（Wegovy），其中利拉魯肽與司美格魯肽為 GLP-1RA 類似物认扼，也是僅有兩種獲批減重適應(yīng)癥的 GLP-1RA啸盏。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)目前主要應(yīng)用奧利司他治療肥胖及超重，有明確治療效果的新型藥物將解決巨大臨床需求骑祟。據(jù) Frost & Sullivan 報(bào)告回懦，2019年中國(guó)減肥藥市場(chǎng)規(guī)模為 11 億元，2022 年預(yù)計(jì)達(dá)到 44 億元次企，增速迅猛怯晕。

GLP-1 為當(dāng)前減肥藥黃金靶點(diǎn)，GLP-1R 藥物迭代優(yōu)化抒巢。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌不足是導(dǎo)致肥胖的生理學(xué)機(jī)制之一贫贝。由于患者需要長(zhǎng)期服藥秉犹，減重藥物的長(zhǎng)期安全性為未來(lái)研究的重點(diǎn)蛉谜。GLP-1 在減重臨床研究中顯示出了更好的安全性，已成為減重藥物領(lǐng)域的新突破崇堵。當(dāng)前 GLP-1RA 正成為肥胖癥的主流開(kāi)發(fā)方向型诚，且減重?cái)?shù)據(jù)伴隨著產(chǎn)品迭代持續(xù)優(yōu)化客燕。諾和諾德開(kāi)發(fā)的司美格魯肽治療效果優(yōu)于同類產(chǎn)品利拉魯肽，禮來(lái) GLP-1R/GIPR 雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑替爾泊肽可達(dá)到體重降幅 22.5%的療效狰贯，表現(xiàn)出較大臨床潛力张鸟。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú) GLP-1 受體激動(dòng)劑減肥藥上市，多款 GLP-1 受體激動(dòng)劑處于臨床在研階段吼闽。

1.2.3. 市場(chǎng)“外延”：高景氣賽道 NASH牌度、老年癡呆、心衰靶點(diǎn)潛力明顯

GLP-1 在研藥物進(jìn)展較快處于臨床Ⅲ期間的產(chǎn)品有 Ecnoglutide（先為達(dá)生物）驱香、艾本那肽（ConjuChem Biotechnologies）揖蜒、格魯塔株單抗（鴻運(yùn)華寧）、度拉糖肽（博安生物示奉、樂(lè)普醫(yī)療）等升诡，其主要適應(yīng)癥為 II 型糖尿病、肥胖及非酒精性脂肪性肝炎皇铝。另外页函，度拉糖肽（Eli Lilly）、阿必魯肽（GSK）锡胡、GX-G6（石藥集團(tuán)）庭四、AC2592（AmylinPharmaceuticals）、MEDI4166（AstraZeneca）绘雁、JY09（百泰生物）娱局、艾塞那肽-白蛋白融合蛋白（華陽(yáng)藥業(yè)）等藥物正處于臨床Ⅱ期。

1.2.4. GLP-1 表現(xiàn)出治療 NASH 潛力

NASH 當(dāng)前的治療目標(biāo)主要是減肥咧七、預(yù)防Ⅱ型糖尿病和心血管疾病等并發(fā)癥衰齐。大多數(shù)治療肥胖的藥物僅能減輕部分患者的體重，且存在安全隱患继阻，臨床應(yīng)用價(jià)值不高耻涛。因此，更加安全有效的兼顧降糖和心血管保護(hù)作用的減肥藥急需被研發(fā)瘟檩。GLP-1 受體激動(dòng)劑是一種降糖藥物抹缕，具有一定的腎臟保護(hù)和減重的作用。GLP-1 受體激動(dòng)劑可通過(guò)激動(dòng) GLP-1受體而以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌墨辛、抑制胰高血糖素分泌并延緩胃排空卓研，同時(shí)可通過(guò)中樞性食欲抑制而減少進(jìn)食量。胰高血糖素受體激動(dòng)劑可通過(guò)胰高血糖素促進(jìn)脂肪代謝和肝臟能量消耗睹簇。

在美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）年會(huì) The liver meeting 會(huì)議上奏赘，諾和諾德（NovoNordisk）匯報(bào)了其 GLP-1 受體激動(dòng)劑 Semaglutide 的陽(yáng)性結(jié)果，Semaglutide 顯著減輕了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的肝臟脂肪變性和肝損傷太惠，但并未顯著改善纖維化嚴(yán)重程度钮药。相關(guān)研究結(jié)果也于 2020 年 11 月 13 日發(fā)表在 NEJM 雜志上椭梁。結(jié)果顯示 Semaglutide 治療 230 名患者，達(dá)到了 NASH 緩解的主要終點(diǎn)尺果，使用Semaglutide（所有劑量組）的緩解比率顯著高于安慰劑組（40.4%比 17.2%）捻奉。

國(guó)內(nèi)企業(yè)積極布局，合作開(kāi)發(fā)推進(jìn)加快捌秩。TG103 已在中國(guó)獲批開(kāi)展治療超重/肥胖以及Ⅱ型糖尿病合并超重/肥胖受試者的臨床試驗(yàn)九站，目前正在開(kāi)展 2 期臨床試驗(yàn)。此次脓大，TG103 獲得兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可艰膀，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥分別為阿爾茨海默病、NASH区蛹。TG103 最初由天境生物開(kāi)發(fā)辫田，它是一種注射用長(zhǎng)效重組 GLP-1Fc 融合蛋白∫胀欤基于hyFc 長(zhǎng)效融合蛋白平臺(tái)技術(shù)嚎论，該產(chǎn)品的分子設(shè)計(jì)具有延長(zhǎng) GLP-1 在體內(nèi)的半衰期的特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)每周一次或每?jī)芍芤淮蔚钠は陆o藥麦撵。2018 年 12 月刽肠，石藥集團(tuán)全資子公司石藥百克與天境生物達(dá)成合作，獲得了在中國(guó)大陸進(jìn)行 TG103 所有適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)與商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利音五。

1.2.5. GLP-1 或?qū)⒊蔀榉乐伟柎暮ＤY的新策略

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease羔沙，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。AD 病理現(xiàn)象復(fù)雜扼雏，AD 患者普遍存在腦神經(jīng)細(xì)胞外大量 B-淀粉樣蛋白（B-amyloid坚嗜，AB）沉積形成的老年斑、tau 蛋白異常磷酸化形成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrilarytangles诗充，NFTs）苍蔬、神經(jīng)元丟失、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良蝴蜓、突觸丟失等病理現(xiàn)象碟绑。2021 年福建醫(yī)科大學(xué)協(xié)和醫(yī)院探討了 GLP-1 在 AD 中的糖酵解調(diào)節(jié)作用，并揭示其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制榛舍。研究發(fā)現(xiàn) GLP-1 通過(guò)增強(qiáng)有氧糖酵解和減少氧化磷酸化作用改善 5×FAD 小鼠的認(rèn)知功能水平和大腦中的氧化應(yīng)激溃杖，并且可緩解 Aβ 誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解下降，從而導(dǎo)致 OXPHOS 水平下降以及活性氧(ROS)的產(chǎn)生。其機(jī)制涉及 GLP-1 激活 PI3K/Akt 通路范咖。該研究揭示了 GLP-1 調(diào)節(jié)星形細(xì)胞糖酵解的能力坊蕴，提供了 GLP-1 在 AD 中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制并為 AD 的能量調(diào)節(jié)治療提供了可行性的支持呐取。

全球企業(yè)積極布局 GLP-1 的 AD 適應(yīng)癥鳄盗。索瑪魯肽作為 GLP-1RA 激動(dòng)效果明顯，諾和諾德正推進(jìn)其針對(duì)早期阿爾茲海默患者的 III 期試驗(yàn)拂炉。2021 年 11 月諾和諾德GLP-1 司美格魯肽片劑在中國(guó)啟動(dòng) III 期臨床送写，針對(duì)輕度阿爾茲海默癥。國(guó)內(nèi)企業(yè)也在積極布局 GLP-1 在阿爾茲海默癥的應(yīng)用旱婚。藥品 GX-G6 是一款石藥集團(tuán)婉劲、天境生物、天士力和 Genexine 正在合力開(kāi)發(fā)的 GLP-1RA针执，其適應(yīng)癥覆蓋 II 型糖尿病便锨、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎我碟、阿爾茨海默病放案，目前已進(jìn)展到臨床 II 期。

1.2.6. GLP-1RA 可改善冠脈微血管疾病及心衰

冠脈微血管疾步冒场（CMVD）是指在多種致病因素的作用下吱殉，冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)、功能異常所致的勞力性心絞痛或有心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征厘托。冠脈微血管構(gòu)成了心肌重要的血管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)友雳，CMVD 在合并心血管危險(xiǎn)因素的患者中普遍存在，且嚴(yán)重影響患者預(yù)后铅匹，顯著增加 MACE 風(fēng)險(xiǎn)押赊。

CMVD 的主要發(fā)病機(jī)制是冠脈微血管功能異常和結(jié)構(gòu)異常，其危險(xiǎn)因素包括 T2DM包斑、肥胖考杉、炎癥狀態(tài)等。CMVD 診斷主要依據(jù)患者在使用血管活性藥物后舰始，冠脈微血管異常舒縮所致的影像學(xué)測(cè)量指標(biāo)的改變崇棠，CMVD 防治的基石是控制與其發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素。除改善心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)因素與直接抗動(dòng)脈粥樣硬化外惶芒，改善冠脈微循環(huán)可能是 GLP-1RA 心血管獲益不容忽視的重要一環(huán)燎匪；當(dāng)前基礎(chǔ)與臨床研究均證實(shí)，GLP-1RA 可通過(guò)抗氧化應(yīng)激赠搓、抗炎购畴、保護(hù)內(nèi)皮功能等機(jī)制，改善 CMVD，臨床應(yīng)用前景值得期待铣才。

加拿大心血管學(xué)會(huì)（CCS）發(fā)布的指南匯總了相關(guān)臨床數(shù)據(jù)责祥，支持 GLP-1 受體激動(dòng)劑和 SGLT2 抑制劑在治療心衰、慢性腎病和預(yù)防Ⅱ型糖尿病患者心腎疾病發(fā)病和死亡方面的作用旱樊。指南提出對(duì)于卒中風(fēng)險(xiǎn)較高或有 TIA/卒中史的患者壳坞，可考慮將 GLP-1 受體激動(dòng)劑初步整合到管理計(jì)劃中，之后再根據(jù)心衰/腎臟狀態(tài)的變化或者為進(jìn)一步降低 A1c 來(lái)整合 SGLT2 抑制劑述茂。

1.3. 上市藥企 GLP-1 布局潛力管線

1.3.1. 恒瑞醫(yī)藥

恒瑞醫(yī)藥布局多款 GLP-1R 產(chǎn)品搂瓣，諾利糖肽機(jī)制獨(dú)特實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效。恒瑞醫(yī)藥目前管線內(nèi)包括 5 款 GLP-1/GLP-1R 產(chǎn)品雇寇，其中 3 款產(chǎn)品已進(jìn)入臨床階段氢拥。目前進(jìn)展較快的諾利糖肽（HS-20004）已經(jīng)進(jìn)入了 II 期臨床階段。它是一款經(jīng)棕櫚酸修飾的 GLP-1類似物锨侯。通過(guò)氨基酸序列的改造嫩海，諾利糖肽既保證了生物學(xué)活性，又增強(qiáng)了抵抗 DPP-IV 酶解的能力囚痴。諾利糖肽結(jié)構(gòu)中的棕櫚酸還會(huì)與血清蛋白結(jié)合叁怪，延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期，達(dá)到長(zhǎng)效作用的效果渡讼，且與目前已上市的 GLP-1 受體激動(dòng)劑利拉魯肽等相比骂束，諾利糖肽不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

1.3.2. 信達(dá)生物

信達(dá) GLP-1R 產(chǎn)品 I 期臨床數(shù)據(jù)亮眼成箫，III 期臨床積極推進(jìn)展箱。Mazdutide 是信達(dá)生物與禮來(lái)公司（Eli Lilly and Company）共同推進(jìn)的一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），屬于 GLP-1R 和 GCGR 雙激動(dòng)劑蹬昌。作為一種與哺乳動(dòng)物胃泌酸調(diào)節(jié)素類似的長(zhǎng)效合成肽混驰，它與 OXM 具有相似作用機(jī)制。除了 GLP-1R 激動(dòng)劑具有的促進(jìn)胰島素分泌皂贩、降低血糖和減輕體重等作用外捣柿，mazdutide 還可能通過(guò) GCGR 的激活具有增加能量消耗和改善肝臟脂肪代謝等效應(yīng)。該產(chǎn)品 I 期臨床數(shù)據(jù)已在柳葉刀子刊 eClinical Medicine 在線發(fā)表拘挡，結(jié)果顯示它成為全球首個(gè)減重幅度在給藥 12 周即超過(guò) 11.5%的減肥單藥疚都，安全性良好。該產(chǎn)品布局的 II 型糖尿病和肥胖適應(yīng)癥管線均進(jìn)入 III 期臨床試驗(yàn)階段掌社，進(jìn)展最快的肥胖適應(yīng)癥相關(guān)臨床預(yù)計(jì) 2023 年 Q1 完成哥笤。

1.3.3. 華東醫(yī)藥

華東醫(yī)藥 GLP-1 布局三款產(chǎn)品，利拉魯肽注射液即將上市簇茉。華東醫(yī)藥目前有 3 款GLP-1 產(chǎn)品协悼，其中利拉魯肽注射液處于 NDA 階段炫胡，司美格魯肽注射液已完成臨床試驗(yàn)，HDM1002 處于 IND 階段残昔。利拉魯肽注射液的糖尿病適應(yīng)癥上市許可申請(qǐng)于

2021 年 9 月獲得受理狗城，并于 2022 年 8 月完成發(fā)補(bǔ)研究資料遞交；肥胖或超重適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)于 2022 年 7 月獲得受理物即，預(yù)計(jì) 2023 年底前獲批上市蚊楞，有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批減肥適應(yīng)癥的 GLP-1 受體激動(dòng)劑。三款產(chǎn)品均為 GLP-1 受體激動(dòng)劑砾脑，通過(guò)激動(dòng) GLP-1 受體以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌幼驶、抑制胰高糖素分泌而發(fā)揮降低血糖的作用艾杏，因而不顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)韧衣。同時(shí)，GLP-1 受體激動(dòng)劑可通過(guò)延緩胃排空购桑、中樞性的食欲抑制降低體重畅铭，多項(xiàng)研究表明 GLP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)降低心血管主要事件風(fēng)險(xiǎn)有顯著作用。

2. 本周行情跟蹤（2023/2/4-2023/2/11）

近一月以來(lái)醫(yī)藥板塊上升 1.92%勃蜘，相比于滬深指數(shù)上升幅度（2.21%）硕噩，跑輸滬深指數(shù) 0.30%。

2023 年以來(lái)醫(yī)藥生物行業(yè)走勢(shì)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)缭贡，化學(xué)制藥炉擅、生物制品、醫(yī)療器械阳惹、中藥Ⅱ谍失、醫(yī)療服務(wù)細(xì)分板塊變動(dòng)趨勢(shì)相近。截止 2023 年 2 月 10 日琢播，細(xì)分行業(yè)中铝比，醫(yī)療服務(wù)板塊漲幅最大，為 8.60%茄颈。醫(yī)藥商業(yè)板塊跌幅-1.20%穷筒。

醫(yī)藥生物板塊整體估值處于歷史低位，估值回調(diào)幅度較大去柿。截至目前為止弦撤，醫(yī)療服務(wù)市盈率最高，為 34.31 倍幅裳，醫(yī)療器械市盈率最低鼠基，為 14.22 倍。

3. 本周動(dòng)態(tài)更新

詳見(jiàn)東北證券研究所2月11日發(fā)布的報(bào)告《GLP-1 價(jià)值久而彌堅(jiān)扒哩，臨床應(yīng)用大浪淘沙》

報(bào)告作者：劉宇騰